Depression Bipolar Schizophrenia 05 Oct, 2019 Read Time: 4 mins

In che modo i geni sono coinvolti nella personalizzazione del trattamento psichiatrico?

È necessario che gli psichiatri comprendano gli studi di associazione genome-wide (GWAS), la farmacogenomica e i punteggi di rischio poligenico (PRS), in modo da poter personalizzare il trattamento per i pazienti. Allo stato attuale, l’utilità di queste tecniche è in fase di evoluzione. Gli studi GWAS vengono utilizzati nella ricerca, i test di farmacogenomica sono indicati solo occasionalmente in clinica per migliorare gli outcome di trattamento e si prevede che i test di PRS in futuro svolgeranno un ruolo sostanziale nella valutazione del rischio di malattia, dei sottotipi di malattia e della risposta al trattamento, secondo quanto illustrato dal Professor John Nurnberger, dell’Indiana University School of Medicine, Indiana, ad un vasto pubblico di medici al Psych Congress 2019.

Non un singolo gene, ma più fattori genetici

Gli studi GWAS effettuano uno screening dei polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) presenti nel genoma intero ad intervalli di 10–50 Kb. Come ha riferito il Professor Nurnberger, sono necessari migliaia di campioni. I risultati rilevanti dal punto di vista psichiatrico finora comprendono:

  • l’identificazione di 128 associazioni indipendenti che riguardano 108 loci definiti in modo conservativo nella schizofrenia1
  • loci significativi contenenti geni che codificano per canali ionici, trasportatori di neurotrasmettitori e componenti sinaptiche nel disturbo bipolare2

La farmacogenomica fornisce le basi per la medicina di precisione e dovrebbe migliorare l’assistenza ai pazienti

Attualmente, i test di farmacogenomica sono indicati solo occasionalmente nella pratica clinica

Le risposte ai trattamenti farmacologici e i relativi profili di eventi avversi sono modulati da fattori genetici. Ad esempio, il sistema enzimatico del citocromo P450 (CYP) è coinvolto nel metabolismo di antidepressivi e antipsicotici. Due di questi enzimi, CYP2C19 e CYP2D6, sono presenti nelle avvertenze FDA, che riportano una dose massima di un determinato farmaco per i metabolizzatori lenti di questi enzimi.

Secondo il Professor Nurnberger, i test di farmacogenomica forniscono quindi la base per la medicina di precisione in psichiatria e, con un attento sviluppo attraverso studi clinici, dovrebbero migliorare l’assistenza ai pazienti.3

I pazienti che ricevono una terapia guidata dalla farmacogenetica avevano una probabilità maggiore di 1,71 volte di ottenere la remissione dei sintomi

Una review sistematica e metanalisi riguardante 1737 soggetti eleggibili in cinque studi randomizzati e controllati (RCT), che hanno esaminato gli strumenti di supporto decisionale (DST) guidati dalla farmacogenetica nel disturbo depressivo maggiore (MDD), ha mostrato che i soggetti che hanno ricevuto una terapia mediante DST guidati dalla farmacogenetica avevano una probabilità di 1,71 volte maggiore di ottenere la remissione dei sintomi rispetto agli individui che hanno ricevuto il trattamento consueto.4

Lo studio Genomics Used to Improve Depression Decisions (GUIDED) era un RCT su 1167 pazienti ambulatoriali. I test di farmacogenomica si sono dimostrati efficaci nel migliorare la risposta e i tassi di remissione nei pazienti con resistenza al trattamento, in particolare in quelli trattati con farmaci incompatibili con il loro profilo genetico. Tuttavia, l’outcome primario, ovvero il miglioramento dei sintomi alla settimana 8, non ha raggiunto la significatività statistica.5

Ciononostante, l’International Society of Psychiatric Genetics Statement on Testing for Choice of Treatment (2019) afferma che “in questo momento le evidenze a supporto dell’uso diffuso di altri test di farmacogenomica sono inconcludenti, ma che quando i risultati dei test di farmacogenomica sono già disponibili, i professionisti sono incoraggiati ad integrare tali informazioni nelle decisioni relative alla scelta del farmaco e del relativo dosaggio. Le informazioni genetiche su CYP2C19 e CYP2D6 saranno probabilmente più utili per soggetti che hanno avuto una risposta inadeguata o una reazione avversa ad un precedente farmaco antidepressivo o antipsicotico.”

La qualità e l’utilità dei test di farmacogenomica dovrebbero aumentare nel tempo

Secondo quanto illustrato dal Professor Nurnberger, è ragionevole prendere in considerazione l’esecuzione di uno dei test di farmacogenomica presenti in commercio per i pazienti resistenti al trattamento, ma lo scetticismo è giustificato perché:

  • contengono una combinazione di valutazioni ben supportate (ad es. CYP2D6) e test scarsamente supportati (ad es. valutazione del trasportatore della serotonina)
  • le raccomandazioni si basano generalmente su algoritmi brevettati che combinano informazioni da più varianti geniche mediante metodi non rivelati a medici e consumatori
  • la maggior parte delle aziende di test non ha condotto studi controllati sui prodotti

Si prevede che in futuro i PRS svolgeranno un ruolo sostanziale nella valutazione e nella risposta al trattamento

Secondo il Professor Nurnberger, i PRS riflettono il carico genomico delle varianti di rischio genetico per una determinata malattia in un individuo e, negli ultimi 10 anni, sono stati sviluppati metodi per calcolarli. Ad ogni variante di rischio viene assegnato un valore basato sulla sua dimensione dell’effetto e ogni individuo in un campione target riceve un punteggio totale basato sul numero e sul valore delle varianti di rischio che presenta.

Secondo quanto riportato dal Professor Nurnberger, il potere predittivo ottimale di un PRS si ottiene utilizzando centinaia o migliaia di varianti.6 L’attuale potere predittivo dei PRS per la discriminazione tra pazienti e controlli è di circa l’82% per la schizofrenia, del 65% per BPD, del 58% per MDD e del 54% per l’ansia.7 Il potere predittivo può essere aumentato:

  • mediante metodi statistici
  • ponderando per l’espressione genica o altri processi biologici  
  • aumentando le dimensioni del campione per il campione di rilevamento8,9

I PRS possono indicare la predisposizione allo sviluppo di MDD

Uno studio pubblicato di recente ha dimostrato che la predisposizione per MDD valutata mediante PRS è associata alla prima diagnosi di depressione nella popolazione generale.10

Il Professor Nurnberger ha concluso che, sebbene al momento i PRS non siano generalmente informativi sullo stato di malattia per le diagnosi psichiatriche a livello individuale, si prevede che in futuro, con uno sviluppo ulteriore, avranno un’utilità clinica sostanziale nella valutazione del rischio di malattia, dei sottotipi di malattia e della risposta al trattamento.6

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References

  1. Ripke S, et al. Nature. 2014;511:421–7.
  2. Stahl EA, et al. Nat Genet. 2019;51:793–803.
  3. Nurnberger J, et al. J Clin Psychiatry. 2019;80(1).
  4. Bousman C, et al. Pharmacogenomics. 2019;20:37-47.
  5. Greden JF, et al. J Psychiatr Res. 2019;111 :59-67.
  6. Fullerton J, Nurnberger J. F1000Res. 2019; 8: F1000 Faculty Rev-1293.
  7. So H, et al. Bioinformatics 2017;33:886–92.
  8. Khera AV, et al. Nat Genet. 2018;50:1219–24.
  9. Wang D, et al. Science. 2018;362(6420).
  10. Musliner K, et al. JAMA Psychiatry. 2019;76:516–25.